顺治三年，王光恩同清廷委任的郧阳巡抚潘士良产生冲突，被潘士良诬告拘系解往北京，清廷另调南阳副总兵杨文富代理襄阳总兵一职，企图兼并改编三王部下人马。王光泰、王昌两兄弟见势不妙，遂先动手为强，带领所部8000兵马反清，杀代理总兵官杨文富、分巡下荆南道甘文奎、襄阳知府杨矿、推官李实发、襄阳知县潘朝佑等清廷委任的襄阳诸官。反清以后，王光泰派吴进忠前去湖南向督师何腾蛟报讯。
王光泰部下总兵官李世英做为二王前锋，率部欲往陕西汇合本地反清武装，不幸被清军击败。没法前去陕西后，王光泰和王昌筹议后率余部四千余人退往夔东地区，同大顺军余部李来亨、刘体纯、袁宗第、郝摇旗、贺珍等部结合作战，成为厥后“夔东十三家”之一。
就在二王兄弟退往夔东地区的路上，吴进忠俄然率部掉头返回郧阳，王光泰闻讯后急派使者往吴部禁止，殊料使者还未入营就被吴进忠部下斩杀。杀掉使者后，吴进忠一刻也不敢逗留，星夜直奔郧阳向清军投降。再次隆清的吴进忠获得了喀喀木信重，不但没有夺其部曲。更是任其为郧襄副将。
而后平、靖二藩挥师广东，大小交战上百，吴进忠所部每战都为前锋，斩获甚众。攻打广州之时，吴进忠更是自请所部十八懦夫为入城前锋，趁夜骗开广州城门，为清军攻入城中立下大功。凭此功绩，吴进翼在尚藩麾下职位不竭上升，虽未曾入镶蓝汉军旗，却可批示旗兵作战，并且官阶也高升为了右翼总兵官。广州城内除二王藩下直属旗兵，总督府的督抚标兵，其他兵马名义上的右翼总兵官吴进忠都可批示。
李定国二攻新会，平、靖二藩接踵派兵入城戍守，靖藩以平藩为首，平藩兵马则以汉军旗参将由云龙、右翼总兵官吴进忠马首是瞻。吴进忠自知身份不比由云龙这个汉军旗参将，是以守城事件不问大小悉向由云龙叨教。
永历朝廷闻知二王兄弟在郧阳归正以后，举朝欢娱，永历天子当即任命王光泰为镇武将军，爵镇武伯；王昌为郧襄总兵，其部李世英为河南总兵，作为使者往湖南联络督师何腾蛟的武进忠亦得了何腾蛟青睐，亲身为其请来右营协理副将一职。
由云龙被周士相剌身后，吴进忠领受新会防务，城中汉军旗、绿营都归其提调，传闻平南王尚可喜已经故意向清廷请奏吴进忠为广东提督，如果此任命能被清廷通过，吴进忠便能当上当年李成栋做梦都想当上的广东提督要职。